Il suo vero nome è Susan Abigail Tomalin, è nata a New York City il 4 ottobre 1946 in una rigida famiglia cattolica che le impone un’istruzione strettamente religiosa. Ma a lei quella vita sta stretta così diventa ben presto un’adolescente ribelle. Scende in piazza a manifestare contro la guerra in Vietnam e a favore dei diritti civili. La sua anima contestatrice l’ha portata in carcere nel 1999 durante la protesta a New York per la morte, per mano della polizia, del venditore ambulante della Guinea Amadou Diallo.
E ancora oggi sono note le sue dure prese di posizione prese contro l’amministrazione Bush e la guerra in Iraq. Dopo il diploma la Sarandon si trasferisce a Washington per frequentare la Catholic University of America Drama School. Qui si sposa nel 1968 con un compagno di corso, Chris Sarandon. Nel 1970 esordisce sul grande schermo in La guerra del cittadino Joe di John G. Avildsen dove interpreta una ragazza hippy alle prese con l’America conservatrice. Seguono La mortadella (1971) di Mario Monicelli (in cui ha solo una particina), Prima pagina (1974) di Billy Wilder e anche il cult-movie inglese The Rocky Horror Picture Show (1975) di Jim Sharman in cui interpreta il ruolo dell’ingenua fidanzatina.
Quattro anni dopo divorzia da Chris e incontra Louis Malle con cui inizia un sodalizio che si concretizza in due film: Pretty Baby (1978) e Atlantic City U.S.A. (1980), film che le vale la prima nomination agli Oscar come miglior attrice protagonista per il ruolo di Sally, una commessa che aspira a diventare croupier. Arrivano poi una complicata relazione con Sean Penn e la storia con il regista italiano Franco Amurri, padre della sua prima figlia, Eva, nata nel 1985. Nel 1987 interpreta Le streghe di Eastwick di George Miller insieme e, l’anno successivo, nel ruolo di una matura mangia uomini, incontra sul set di Bull Durham – Un gioco a tre mani il suo grande amore e futuro marito Tim Robbins dal quale avrà due figli: Jack e Miles.
Diventa davvero famosa solo nel 1991 quando interpreta, al fianco di Geena Davis, il film cult Thelma & Louise di Ridley Scott, che le regala la seconda nomination all’Oscar. Un appuntamento con la statuetta che manca anche l’anno successivo con L’olio di Lorenzo di George Miller e, nel 1994, per quello di grintosa legale ne Il cliente di Joel Schumacher. Solo nel 1995, diretta propria dall’allora marito, arriva finalmente l’Oscar per la sua interpretazione di suor Helen Prejean in Dead Man Walking – Condannato a morte.
Altri suoi film. Seguono Nemiche amiche (1998) di Chris Columbus e Moonlight Mile – Voglia di ricominciare (2002) di Brad Silberling con Dustin Hoffman. L’attrice torna poi sul grande schermo con la commedia Due amiche esplosive (2002) di Bob Dolmen insieme a Goldie Hawn mentre, nel 2006, lavora con John Turturro in Romance & Cigarettes. Nel 2007 è invece la perfida Regina Narissa nel film Come d’incanto e, nello stesso anno, recita nel film Nella valle di Elah assieme a Tommy Lee Jones. Negli ultimi anni tanti ruoli in serie tv ma anche qualche film come Going Place di Turturro che sta attualmente girando, una sorta di spin-off de Il grande Lebowski.